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肺癌靶向治疗耐药后究竟应该怎么办?

2019-11-11

肺癌是最常见的恶性肿瘤,发病率和死亡率都位居首位。是目前世界上癌症死亡的主要原因。尤其是非小细胞肺癌(NSCLC) 占肺癌总病例数的85%以上,由于早期缺乏明显的临床症状,确诊时患者往往已经处于进展期,失去最佳手术时机,总体手术切除率仅有25%左右;同时非小细胞肺癌的癌细胞对化疗及放疗不敏感, 总缓解率也只有25%左右;由于这些原因的限制,使非小细胞肺癌患者五年生存率低于20%。而目前化疗的疗效已经遇到瓶颈,且化疗的不良反应也限制了它的应用,寻找新的治疗方法迫在眉睫,而靶向药物的出现给人们带来了新的希望。靶向治疗因其可靠的疗效且毒性和不良反应轻,已成为最受关注和最有前途的治疗手段之一。

靶向治疗耐药后快速进展怎么办?

从使用靶向药物的第一天起,就是我们每位患者都关心的问题。经过基因检测后,适合的患者使用肺癌靶向药物有效率很高,但耐药几乎不可避免。

这几年网上盛传一种所谓“靶向药物轮换疗法”,也就是推荐轮流吃不同的靶药,据说能更好地控制肿瘤生长,避免耐药,但事实上轮换靶药有效率非常低。

究竟是什么原因导致的耐药?我们又该如何科学的应对耐药呢?我们以临床上最为常见的EGFR(表皮生长因子受体)突变为例和大家聊聊肺癌耐药。

虽然第一代EGFR-TKI(表皮生长因子受体—酪氨酸激酶抑制剂,就是我们常说的易瑞沙、特罗凯、凯美纳)效果好,但患者大部分会在9-13月左右出现耐药。研究发现出现耐药主要是两类情况:

1、和EGFR有关

EGFR基因相关的耐药指的是EGFR基因发生了二次突变——如大家熟知的T790M突变。简单的说,就是引起肿瘤的EGFR基因再次摇身一变,原来作用于EGFR基因的TKI药物认不出这个“坏人”了。好在对于这些患者我们已经有了第三代TKI药物:奥希替尼可以很好地控制二次突变的EGFR基因。

其他二次突变比如D761Y和L747突变也有报道,但发生率远低于T790M突变,出现EGFR-TKI有效再耐药的患者中50%可以检测到T790M突变。

2、和EGFR无关

还有一部分TKI耐药的原因与EGFR基因本身无关,而是出现EGFR下游信号分子活化。

旁路激活

出现这类情况的患者,并非原来的药物对EGFR基因不起作用了,而是肿瘤细胞太聪明,一条路被封了,就从其他路绕道而行了。

近年来发现的Met基因扩増,就是EGFR-TKI获得性耐药的另一种机制,大约22%的EGFR-TKI获得性耐药患者肿瘤组织中存在Met基因扩增。对于Met基因扩增,目前克唑替尼是较为有效的治疗手段。属于这类情况的患者就需要对症下药,使用“TKI+X” 药物组合进行治疗。

表型转化

当然还有一小部分患者会出现癌细胞表型转化,比如非小细胞肺癌变成小细胞肺癌,肿瘤类型都变了。这种情况TKI药物完全无效,只能化疗了。

从上面所说的各种情况大家可以看到,造成EGFR-TKI有效后又耐药的原因是很不同的,如果没有搞清楚是什么原因耐药,盲目轮换药物根本无法有效控制耐药,这就是为什么现在大家盲目轮换靶药,药物有效率低的原因!

所以,患者不仅首次治疗前应该做全面的基因检测,选择最合适的治疗药物,在每一次耐药后都应该再次通过基因检测了解肿瘤基因的变化情况,根据不同情况优选组织活检或联合血液游离DNA进行基因检测,以便有针对性的制订新的治疗方案。

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